Hartreparatie Het zich ontwikkelende hart heeft zijn eigen manier om de groei te sturen

Wetenschappers hebben een onderzoek uitgevoerd bij muizen en ‘mini-harten’ — in het laboratorium gekweekte menselijke 3D-organoïden die kenmerken van het zich ontwikkelende hart nabootsen. De bevindingen kunnen uiteindelijk gevolgen hebben voor het herstel van het hart na een hartaanval.

Chicago/VS – Hoe weet een hart in ontwikkeling hoe groot het moet worden?

Wetenschappers van Northwestern Medicine hebben een onverwacht onderdeel van het antwoord ontdekt: lymfevaten, die al lang bekend staan om het transport van vocht en immuuncellen, sturen ook signalen naar verschillende soorten hartcellen die helpen bij het reguleren van de hartgroei. Inzicht in deze communicatie kan uiteindelijk gevolgen hebben voor het herstel van het hart na een hartaanval en zou als basis kunnen dienen voor toekomstige benaderingen bij het onderzoek naar aangeboren hartafwijkingen, aldus de auteurs van de studie.

“Sommige mechanismen die helpen bepalen hoe het hart tijdens de ontwikkeling groeit, kunnen ook van belang zijn wanneer het volwassen hart beschadigd raakt,” aldus hoofdauteur Guillermo Oliver, de Thomas D. Spies-hoogleraar Lymfatisch Metabolisme aan de Feinberg School of Medicine van Northwestern University. “Inzicht in dat verband zou ons uiteindelijk nieuwe inzichten kunnen geven in hoe het hart reageert op een hartaanval en zichzelf daarna herstelt.”

Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Genes and Development.

De wetenschappers maakten gebruik van RNA-sequencing op celniveau en genetisch gemanipuleerde muismodellen om een signaalroute te identificeren die de hartlymfevaten, de buitenste laag van het hart (epicardium) en belangrijke groeigenen met elkaar verbindt, die samen de hartgroei helpen reguleren.

Het onderzoek bouwt voort op eerdere ontdekkingen van het Oliver-laboratorium, waaruit bleek dat lymfevaten een eiwit afscheiden dat ‘Reelin’ heet en dat de groei van het hart bevordert door de proliferatie van cardiomyocyten te stimuleren, oftewel wanneer hartspiercellen zich delen om nieuwe cellen te vormen. Uit het huidige onderzoek blijkt dat de invloed van Reelin verder reikt dan alleen de hartspiercellen: het helpt ook bij het in stand houden van het epicardium, een dunne weefsellaag rondom het hart die essentieel is voor een normale hartontwikkeling.

Het team ontdekte dat harten waarin Reelin van lymfatische oorsprong ontbrak, aanzienlijke afwijkingen in het epicard vertoonden en dat bepaalde specifieke populaties fibroblasten — cellen die helpen bij de opbouw en ondersteuning van de structuur van het hart — verloren gingen. De onderzoekers constateerden ook een afname van het aantal epicardiale cellen die twee cruciale hartfactoren tot expressie brengen: de transcriptiefactor WT1 en de groeifactor insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1).

“We hebben onlangs ontdekt dat het cardiale lymfatische vaatstelsel een onverwachte regulator is van de hartgrootte tijdens de embryonale ontwikkeling,” aldus Oliver, die tevens lid is van het Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center van Northwestern. “Door hier single-cell RNA-sequencing te combineren met muismodellen met functieverlies, hebben we een ander nieuw en onverwacht cruciaal regulerend netwerk ontdekt dat eveneens bij dit proces betrokken is.”

De bevindingen kunnen mogelijk een antwoord bieden op een van de meest fundamentele vragen uit de ontwikkelingsbiologie: hoe organen hun juiste grootte bereiken.

“Als er geen Reelin aanwezig is, vertoont het epicardium afwijkingen,” zei Oliver. “We weten dat Reelin normaal gesproken de proliferatie van cardiomyocyten reguleert, maar nu weten we ook dat het essentieel is voor het behoud en de uitbreiding van andere hartceltypen, waaronder het epicardium en fibroblasten, en voor de expressie van WT1 en IGF-1, die verantwoordelijk zijn voor de groei van het hart.”

Om te onderzoeken hoe Reelin op menselijk weefsel inwerkt, richtten de onderzoekers zich op in het laboratorium gekweekte menselijke ‘epicardioïden’, driedimensionale organoïden die kenmerken van het zich ontwikkelende hart nabootsen. Behandeling van deze mini-hartjes met het Reelin-eiwit verhoogde de expressie van meerdere epicardiale markers, wat erop wijst dat het de differentiatie naar epicardiale cellen bevorderde. Dit ondersteunt het idee dat Reelin tijdens de ontwikkeling rechtstreeks invloed uitoefent op het behoud van het epicard en in het volwassen hart de differentiatie naar epicardiale cellen induceert.

De bevindingen wijzen erop dat het gunstige effect van het lymfestelsel bij hartletsel bij volwassenen mogelijk gedeeltelijk wordt veroorzaakt doordat Reelin het slapende epicardium weer activeert, wat leidt tot een efficiënter herstel, aldus Oliver.

“De expressie van Reelin in de hartlymfevaten neemt na de geboorte geleidelijk af en is tegen de zevende dag vrijwel niet meer aantoonbaar,” zei Oliver. “Deze postnatale afname valt samen met het stilvallen van de hartregeneratie bij pasgeboren muizen, wat erop wijst dat het verlies van Reelin mogelijk bijdraagt aan het stilvallen van deze processen.”

Oliver en zijn onderzoeksgroep vermoeden nu dat lymfevaten mogelijk fungeren als organbrede controlesystemen die helpen bepalen wanneer de groei voltooid is.

“Wat wij voorstellen, is dat het mogelijk is dat de lymfevaten fungeren als kwaliteitscontrolesystemen op orgaanniveau,” zei Oliver. “De lymfevaten, die zich ontwikkelen tot een orgaan en functionele kenmerken zoals de druk van het interstitiële vocht, de ophoping van afvalstoffen en de weefselstijfheid in de gaten houden, zeggen in feite: ‘Oké, alles ziet er goed uit; blijf groeien, blijf je vermenigvuldigen. En op een gegeven moment is het goed genoeg, stop dan daar.’”

Het onderzoek werd gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health: RO1HL151388, RO1HL162800, R35GM158171, R01EY032609 en de Brightfocus Foundation-beurs voor beginnende onderzoekers M2021018N.