De vorming van nieuwe spiervezels Nieuwe regulator van spierherstel ontdekt

Onderzoekers van het hebben een tot nu toe onbekende regulator voor de differentiatie van spierstamcellen geïdentificeerd: het eiwit leiomodine 1 (LMOD1). Bij afwezigheid van LMOD1 wordt de vorming van spiervezels aanzienlijk belemmerd; wordt het daarentegen in grotere hoeveelheden aangemaakt, versnelt de vorming van nieuwe spiervezels. De resultaten bieden nieuwe inzichten in de moleculaire basis van spierregeneratie.

Skeletspieren kunnen zich na een blessure grotendeels zelf herstellen. Dit komt door de spierstamcellen, die zich in gezonde spieren meestal in een rusttoestand bevinden. Na een blessure worden ze echter geactiveerd, beginnen ze zich te vermenigvuldigen en ontwikkelen ze zich vervolgens tot gespecialiseerde spiercellen (differentiatie). Deze versmelten vervolgens met elkaar of met reeds aanwezige spiervezels en vormen zo nieuwe of herstelde spiervezels.

Dit hele proces is van enorm belang voor het herstel en de vernieuwing van de spieren. Naarmate we ouder worden, neemt dit vermogen echter af. Ook ziekten kunnen ertoe leiden dat de aanmaak van nieuwe spiervezels wordt belemmerd. Welke moleculaire schakelaars precies bepalen wanneer een spierstamcel vanuit haar oorspronkelijke toestand overgaat naar differentiatie, is tot nu toe slechts gedeeltelijk begrepen. Precies hier komt de onlangs in „eLife“ gepubliceerde studie om de hoek kijken.

Een onderzoeksteam onder leiding van dr. Alessandro Ori van het Leibniz-Instituut voor Verouderingsonderzoek – Fritz-Lipmann-Instituut (FLI) in Jena en prof. Julia von Maltzahn van de BTU Cottbus-Senftenberg onderzocht welke veranderingen er in de totale eiwitbalans van een spierstamcel optreden wanneer deze zich begint te ontwikkelen tot een gedifferentieerde spiercel.

Onderzoek naar duizenden eiwitten in de loop van de tijd

Voor hun onderzoek analyseerden de onderzoekers met behulp van massaspectrometrische proteomica meer dan 6.000 eiwitten in primaire spiercellen van de muis gedurende verschillende stadia van de differentiatie. Hierdoor konden ze niet alleen vaststellen welke eiwitten aanwezig waren, maar ook nagaan wanneer hun hoeveelheden tijdens de ontwikkeling van de spiercellen veranderden.

„Daarbij viel ons vooral een eiwit op waarvan de hoeveelheid, met name aan het begin van de differentiatie, drastisch veranderde”, vertelt dr. Alessandro Ori. Het eiwit leiomodine 1 (LMOD1) behoort tot de zogenaamde actine-nucleatoren en helpt bij de opbouw van nieuwe actinefilamenten. Actine is een belangrijk onderdeel van het celskelet; de dynamische structuur die de cellen hun vorm geeft en betrokken is bij talrijke bewegings-, groei- en heropbouwprocessen. De onderzoeksresultaten toonden echter aan dat LMOD1 blijkbaar nog andere functies heeft, want het gehalte ervan stijgt al vroeg tijdens de differentiatie van de spiercellen en beïnvloedt of deze zich met succes tot nieuwe spiervezels kunnen vormen.

Zonder LMOD1 stagneert de vorming van nieuwe spiervezels

Om na te gaan of LMOD1 daadwerkelijk nodig is voor de spiervorming of dat het slechts parallel daaraan plaatsvindt, werd de hoeveelheid van het eiwit in primaire spiercellen doelbewust verminderd. Door de vermindering van LMOD1 werd de vorming van myotubes – de voorlopers van nieuwe spiervezels – aanzienlijk belemmerd. Dit leidde tot een opeenhoping van cellen die het differentiatieproces niet succesvol hadden voltooid, waardoor er uiteindelijk alleen kortere structuren met minder celkernen ontstonden.

Daarentegen leidde de verhoogde aanmaak van LMOD1 tot een aanzienlijk snellere vorming van nieuwe spiervezels. De cellen vormden eerder volledig gedifferentieerde myotubes, die bovendien langer waren en meer celkernen bevatten. De proteoomanalyses bevestigden dat de cellen onder deze omstandigheden een kenmerkend moleculair patroon van vroege spiervorming vertoonden.

Ook in een levend organisme kon dit verband worden aangetoond: na een spierblessure nam in het muismodel de hoeveelheid LMOD1 in de zich herstellende spier toe. Tijdens de vroege fase van de aanmaak van nieuwe spiervezels was het eiwit daar duidelijk aantoonbaar. De resultaten leveren daarmee een duidelijke aanwijzing dat LMOD1 de myogene differentiatie actief ondersteunt.

„We waren verrast om te zien hoe vroeg het eiwit al een rol speelt in het differentiatieproces,” vertelt prof. Julia von Maltzahn van de BTU Cottbus-Senftenberg. 

„”

Onze resultaten tonen aan dat LMOD1 veel meer is dan alleen een bouwsteen van het celskelet: het beïnvloedt het centrale regulerende proces dat bepaalt hoe spierstamcellen nieuwe spiervezels vormen.

Prof. Julia von Maltzahn von der BTU Cottbus-Senftenberg

Moleculaire interactie met SIRT1

Een andere bevinding was bijzonder interessant. LMOD1 werkt blijkbaar niet op zichzelf, maar staat in verband met SIRT1, een enzym dat onder andere de activiteit van eiwitten en genen reguleert en waarvan het belang bij de differentiatie van spiercellen al bekend is.

De onderzoekers konden aantonen dat LMOD1 en SIRT1 op elkaar inwerken en dat LMOD1 de ruimtelijke verdeling van SIRT1 binnen de cel beïnvloedt. Vooral aan het begin van de differentiatie is dit verband bijzonder uitgesproken. Wanneer er meer LMOD1 wordt aangemaakt, verandert de verdeling van SIRT1: het aandeel van SIRT1 in de celkern neemt daarbij af. „Onze studie schetst daarmee een nieuw beeld: LMOD1 is niet alleen een bouwsteen van het cytoskelet, maar lijkt via de regulering van de ruimtelijke verdeling en activiteit van SIRT1 ook in te grijpen in de sturing van het genetische programma van de spierceldifferentiatie,“ legt dr. Ellen Späth uit, voormalig promovenda bij het FLI, hoofdauteur van de studie en inmiddels postdoc bij Genentech Inc. in de VS.

Verband met het verouderingsproces

Bijzonder interessant voor het onderzoek naar veroudering is de vaststelling dat vooral in de spierstamcellen van oudere muizen verhoogde hoeveelheden LMOD1-eiwit werden aangetroffen. Daarbij werden jonge, oude en zeer oude dieren onderzocht. Dit roept een belangrijke nieuwe vraag op: zou de veranderde regulatie van LMOD1 kunnen bijdragen aan de leeftijdsgebonden veranderingen in de spierstamcellen? Deze veranderingen vinden immers plaats in een levensfase waarin het regeneratievermogen van de spieren steeds verder afneemt.