Inzicht in veroudering Waarom grote honden sneller ouder worden

Waarom leven grote honden doorgaans korter? Een onderzoek onder 864 honden legt een verband tussen lichaamsgrootte en een sneller verlies van DNA-methylatie in regio’s met ‘springende genen’. De bevindingen bieden een mogelijke moleculaire verklaring voor verschillen in veroudering bij honden, hoewel het nog onduidelijk is of deze veranderingen de veroudering daadwerkelijk versnellen.

Bij zoogdieren gaat een grotere lichaamsgrootte doorgaans gepaard met een langere levensduur, variërend van slechts een paar jaar bij muizen tot bijna 200 jaar bij sommige walvissen.

Als we echter binnen een soort kijken, zien we vaak het tegenovergestelde: kleinere exemplaren leven langer dan jongere exemplaren. En dat zien we ook bij honden.

Hondenliefhebbers en -eigenaren hebben deze uitzondering al lang ondervonden, aangezien grotere hondenrassen doorgaans sneller groeien en jonger sterven dan kleinere honden. Daarom hebben wetenschappers hard gewerkt om de onderliggende oorzaken van deze zogenaamde ‘hondenjaren’ te onderzoeken en te begrijpen, die de tijd die honden met mensen doorbrengen kunnen verkorten.

“Honden vormen een buitengewoon model om veroudering te begrijpen, omdat er binnen één enkele soort enorme verschillen in levensduur bestaan,” aldus hoofdauteur Noah Snyder-Mackler, hoogleraar aan de School of Life Sciences en het Center for Evolution and Medicine van de Arizona State University.

Grote honden sterven niet alleen jonger, maar zijn ook vatbaarder voor tal van ouderdomsziekten. En wat wetenschappers kunnen leren over het verouderingsproces bij honden, kan ook een belangrijk inzicht bieden in het verouderingsproces bij mensen.

“Omdat het gezelschapsdieren zijn, kunnen ze ook een krachtig model vormen dat direct relevant is voor de menselijke gezondheid. Doordat ze bij ons wonen, delen we ervaringen en omgevingen, en omdat we van onze huisdieren houden, voorzien we ze van voedsel, beweging en levenslange gezondheidszorg – wat betekent dat we veel bevindingen bij onze huisdieren, die een kortere levensduur hebben, kunnen vertalen naar mensen,” aldus Snyder-Mackler.

Nu weten we misschien waarom.

Een nieuw onderzoek onder leiding van wetenschappers van de Arizona State University biedt de eerste overtuigende moleculaire verklaring voor waarom grote honden een korter leven leiden: het antwoord ligt wellicht in de manier waarop kenmerken van veroudering het DNA van honden veranderen.

Jumping Genes

Op basis van gegevens van 864 honden die deelnamen aan het Dog Aging Project heeft een team van wetenschappers genoombrede patronen van DNA-methylatie in kaart gebracht. DNA-methylatie maakt deel uit van het epigenoom, dat invloed heeft op de mate waarin genen worden in- of uitgeschakeld zonder de DNA-sequentie in elk gen te veranderen. Het epigenoom reageert ook op omgevingsfactoren, zoals voeding of stress, en – wat cruciaal is voor dit onderzoek – DNA-methylatie is een algemeen erkende chemische indicator van veroudering en DNA-regulatie.

Uit hun bevindingen blijkt dat veroudering gepaard gaat met een wijdverbreid verlies van deze regulerende merktekens in de loop van de tijd, met name in delen van het genoom die bekendstaan als ‘springende genen’ of transposabele elementen. Een klasse van deze springende genen, de zogenaamde LINE1’s, bleek een sleutelcomponent te zijn in de verschillen in biologische veroudering.

De LINE1's kunnen zichzelf overal in het genoom kopiëren en invoegen, waarbij ze van chromosoom naar chromosoom springen en daarbij het DNA beschadigen. Hoewel hun activiteit doorgaans in toom wordt gehouden door DNA-methylatie, kan deze toenemen wanneer deze regulerende markeringen verloren gaan — een proces dat in verband wordt gebracht met genomische instabiliteit, kanker en andere ouderdomsgerelateerde ziekten.

“Wat we hebben ontdekt, is dat de epigenetische regulering van transposabele elementen — met name LINE1’s — een belangrijke factor lijkt te zijn die bepaalt hoe snel verschillende honden verouderen,” aldus Snyder-Mackler.

Uit het onderzoek bleek dat meer dan 40 procent van de LINE1-gerelateerde regio’s in het genoom met het ouder worden hun methylering verliezen, waardoor ze de meest getroffen klasse van transposabele elementen vormen. Dit verlies is niet gelijkmatig verdeeld over honden: bij grotere rassen verloopt de afname aanzienlijk sneller.

Gemiddeld verloren reuzenhondenrassen per jaar ongeveer 35% meer LINE1-methylatie dan kleine rassen.

“Dit is een van de duidelijkste moleculaire kenmerken die we hebben gezien en die overeenkomt met de bekende afweging tussen lichaamsgrootte en levensduur bij honden,” aldus coauteur Blaise Mariner, tevens onderzoeker aan de School of Life Sciences en het Center for Evolution and Medicine van de ASU. “Dit wijst erop dat de snellere veroudering bij grotere honden, althans gedeeltelijk, het gevolg kan zijn van een verminderde controle over deze ‘springende genen’.”

Seks en ouder worden

Uit het onderzoek kwamen ook verrassende verschillen aan het licht tussen vrouwen (die twee X-chromosomen hebben, oftewel XX) en mannen (die XY zijn). Er werd vastgesteld dat LINE1’s op het X-chromosoom bij mannen sterker gemethyleerd waren dan bij vrouwen. Dit wijst erop dat deze elementen bij vrouwen mogelijk actiever zijn, wat mogelijk van invloed is op geslachtsspecifieke verouderingspatronen.

“Dit was een onverwacht resultaat,” zei Brianah McCoy, die tijdens haar promotieonderzoek aan het Center for Evolution and Medicine van de School of Life Sciences van de ASU mede leiding gaf aan dit onderzoek. “Het zet vraagtekens bij enkele van onze aannames over de regulering van het X-chromosoom en benadrukt de complexiteit van epigenetische veroudering.”

Afgezien van specifieke bevindingen onderstreept het onderzoek het belang van epigenetica voor de gezondheid en een lang leven. Terwijl genetische sequenties grotendeels vastliggen, veranderen epigenetische kenmerken in de loop van de tijd en als reactie op omgevingsfactoren, waardoor ze een krachtig inzicht bieden in de biologie van het ouder worden.

De omvang van het onderzoek was eveneens opmerkelijk, aangezien het een van de grootste in zijn soort was. Door 864 DNA-genoomsequenties van honden te analyseren, moesten meer dan 3 miljoen methyleringsplaatsen binnen een grote en diverse groep honden in kaart worden gebracht en gesequenced. Alleen dankzij deze enorme inspanning kon het team patronen ontdekken die in kleinere datasets onzichtbaar zouden blijven.

“Grote, gezamenlijke initiatieven zoals het Dog Aging Project zijn essentieel om dit soort inzichten te verkrijgen,” aldus Snyder-Mackler. “Ze stellen ons in staat om moleculaire veranderingen in verband te brengen met variaties in gezondheid en levensduur in de praktijk.”

Hondenbegeleiders

Uiteindelijk zouden de bevindingen ook gevolgen kunnen hebben die verder reiken dan honden, en die kunnen worden doorgetrokken naar hun menselijke metgezellen.

“Ons onderzoek wijst erop dat transposabele elementen wellicht een fundamenteel onderdeel vormen van het verouderingsproces bij zoogdieren,” aldus Snyder-Mackler. “Als dat zo is, zou het richten op deze elementen of op de mechanismen die ze reguleren een veelbelovende weg kunnen zijn voor toekomstige therapieën om de gezondheidsduur bij mensen te verlengen.”

Hoewel er meer onderzoek nodig is om vast te stellen of LINE1-activiteit een oorzaak of een gevolg van veroudering is, levert de studie sterk bewijs dat epigenetische veranderingen in deze genoomgebieden een kenmerk zijn van biologische veroudering — en een mogelijke oorzaak van de variabiliteit ervan.

Naarmate wetenschappers de moleculaire mechanismen van veroudering steeds beter ontrafelen, wordt één ding steeds duidelijker: de geheimen van een langer en gezonder leven liggen wellicht niet alleen verborgen in onze genen, maar ook in de manier waarop deze in de loop van de tijd worden gereguleerd.

Oorspronkelijk artikel: Epigenetische veroudering en ontregeling van transposons weerspiegelen de groottegerelateerde verkorting van de levensduur bij honden; Science; DOI:10.1126/science.aeb2986